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清华大学生命学院、电子系和计算机系合作提出新型的冷冻电镜三维

归档日期:07-04       文本归类:多分辨率分析      文章编辑:爱尚语录

  11月30日,清华大学生命科学学院李雪明研究组,电子工程系沈渊研究组和计算机系杨广文研究组三方合作在《自然·方法》()期刊在线发表题为《一种基于粒子滤波的鲁棒的冷冻电镜三维重构算法框架》(A particle-filter framework for robust cryoEM 3D reconstruction)的研究论文。该工作通过将电子工程应用中的粒子滤波算法引入到冷冻电镜三维重构中,大幅提高了对系统参数的搜索能力和对系统误差的容忍度;通过进一步融合高性能计算的方法,最终实现了对生物大分子结构高效高精度的三维重构。

  同期开发的THUNDER冷冻电镜三维重构软件系统集成了这些新算法和新特性,为未来冷冻电镜海量图像数据的实时分析,以及大规模的自动化应用提供了一个可靠的算法和软件基础;同时,也为解析接近原子分辨率的生物结构提供了一套鲁棒、快速的解决方案,显著降低了对用户经验的要求,有利于冷冻电镜技术的广泛普及,助力在原子尺度上对生命活动进行观察。

  蛋白质是生命体的最主要组成元素,作为一种生物大分子机器,蛋白质功能的实现高度依赖于其复杂的三维原子结构。了解蛋白质的结构及其与功能的关系对探索生命的基本原理,理解疾病的分子机制以及药物的研发具有重要的意义。

  冷冻电子显微镜,简称冷冻电镜,使用电子束作为光源,是一种能在原子分辨率水平上观察并测定蛋白质分子结构的有力工具。伴随着最近几年的技术突破,冷冻电镜三维重构技术成为测定蛋白质及其复合物结构的关键技术。冷冻电镜三维重构的基本方法是,首先利用冷冻电镜对冷冻于液氮温度的生物大分子颗粒进行成像,以获得数万到数百万张生物大分子照片,然后通过一定的算法来整合这些图像,计算出生物大分子的三维结构。这其中三维重构算法是核心内容,用于测定出每一张照片的诸多参数,例如空间取向,然后才能将二维的照片整合重构出三维的结构。因为照片的数量巨大,且图像信号极其微弱,如何精确计算测定每张照片的参数,以达到超过0.4甚至0.2纳米的分辨率,一直以来都是冷冻电镜技术研究的重点和难点。

  图1.基于粒子滤波的三维重构算法示意图。a)从初始模型开始到最终结构的计算收敛过程,其中的彩色图表示在旋转空间中参数搜索的似然度分布图。b)基于蒙特卡洛算法的随机参数搜索和重点采样。经过多轮的迭代搜索,分散于整个参数空间中的采样点收敛于最可能的参数附近,采样点的分布反映了所测定参数的概率密度分布。

  为了获得一个更有效的算法和计算系统以满足未来高分辨率和大规模应用的需求,李雪明研究组联合电子系沈渊和计算机系杨广文研究组,利用清华大学生物学科和信息学科交叉的优势,将电子工程领域的粒子滤波算法引入到冷冻电镜的图像重构参数搜索中去,发展出一套比现有算法更完善、更有效的贝叶斯统计推断算法。

  这套新算法对高维参数的搜索具有更好的鲁棒性,可以自适应地进行参数的自动调整,以及通过引入一套新的权重机制大幅提高了对系统误差的容忍度。这些优势的整合,使整个系统具有很好的鲁棒性,更适用于未来自动化的运行工作模式。同时,在算法的实现过程中,深度融合了大规模并行计算的思路和方法,从而使整个系统具有极高的运算效率和近乎理想的并行计算性能。未来该系统将能够高效运行于小到一个工作站,大到“太湖之光”这样的超大规模计算系统,适应生命科学研究和药物设计的大量结构测定需求。

  图2.THUNDER的计算结果对比。三个测试数据集,CNG,Proteasome和β-galactosidase,被用来进行测试。分别选取包含很多坏照片的脏数据集(dirty)和使用其他方法筛选掉坏照片的干净数据集(clean)进行计算,脏数据集给出了更好的结果,说明新算法对坏照片高度容忍(Grading),并且能充分利用好照片中的信息。另外,通过对成像的离焦参数进行精修,也能大幅提高分辨率,说明了新算法对高维参数搜索的鲁棒性。a)和b)分别给出了分辨率的测量曲线,c)是通过对几个特定的氨基酸密度来对比不同的计算结果,其中EMDB表示的是之前发表的结构(第一行),现有的计算结果分辨率显著提高(第三行)。

  这项工作是三个不同学科研究组交叉研究的阶段性成果,团队正在利用新型的统计推断和机器学习算法将这一工作扩展到对细胞或者细胞器结构的原子分辨率三维重构上去。未来的冷冻电镜技术将使人们不必再借助于复杂的生物化学手段来提取蛋白质,而是利用冷冻电镜直接在细胞中对包括蛋白质在内的生物大分子的原子结构和动态变化进行观察和分析,探索生命活动的本质原理,设计能够治愈疾病的药物,造福人类健康。

  清华大学生命学院李雪明研究员,电子系沈渊副教授和计算机系杨广文教授为该项研究的共同通讯作者,生命学院博士生胡名旭,计算机系博士生余洪坤和电子系博士生顾凯为共同第一作者,其他共同作者王钊,阮华斌,王鲲鹏,任思远,李冰,甘霖和徐世真(其中王钊为生命学院和计算机系联合培养的博士生,阮华斌为生命学院计算平台工程师,其他五位同学均为计算机系博士生)也为此项工作作出了不可或缺的重要贡献。

  该研究得到了科技部重点研发计划,国家自然科学基金,清华大学结构生物学高精尖创新中心,清华北大生命科学联合中心,中组部千人计划青年项目,英特尔并行计算中心项目的资金支持。国家超算无锡中心和清华大学蛋白质科学基础设施生物计算平台为本项目提供了计算设施支持。

  11月14日,TREC 2018(2018年度文本检索评测会议)在美国马里兰州蓋瑟斯堡召开,公布了2018年度共7个评测的成绩。其中,清华大学电子系吴及副教授课题组在TREC 2018 Precision Medicine (PM) Track(2018年度TREC精准医药评测)的两个子任务总计六项指标中,有三项名列第一,两项名列第二,成绩居各参赛队伍之首。

  10月19日,电子系吴及副教授课题组在《自然·通讯》(Nature communication) 上发表了“掌握临床医疗知识达到执业医师水平的深度学习模型” (Master clinical medical knowledge at certificated-doctor level with deep learning model) 的研究成果,所构建的人工智能系统在全球首次通过国家职业医生资格考试,成绩超过了96.3%的人类考生,并被有效应用于基层以辅助医生进行疾病诊断。该成果展示了深度学习和推理技术在智慧医疗上的巨大潜力,为利用智能辅助诊断解决医疗资源不平衡的问题提供了可行途径。

  10月17日,清华大学微纳电子系任天令教授团队在《自然通讯》上发表题为上发表了题为《面向机器学习应用的马尔科夫链算法单器件集成》的研究论文。该工作突破性地实现了马尔科夫链算法集成到单个纳米尺度器件,为机器学习应用大幅降低硬件开销。

  6月2-6日,第45届国际计算机体系结构大会在美国洛杉矶召开。清华大学微纳电子系博士生涂锋斌在会上做了题为《RANA:考虑增强动态随机存取存储器刷新优化的神经网络加速框架》(RANA: Towards Efficient Neural Acceleration with Refresh-Optimized Embedded DRAM)的专题报告。该项研究成果大幅提升了人工智能计算芯片的能量效率。

  5月21日晚,清华大学计算机科学与技术系60周年系庆系列学术报告第二场活动在信息技术大楼多功能厅举行。本次活动邀请到2004年图灵奖得主、谷歌公司副总裁文顿·瑟夫(Vinton G. Cerf)做主题演讲。计算机系原系主任周立柱教授主持活动,系主任吴建平院士出席活动并致辞,校内师生超过150人参加活动。

  中心的建立代表着清华大学在这一重要研究领域的战略部署,中心将立足国内,放眼国际前沿和光电子的未来,进行推进基础研究和应用技术开发,建成具有国际影响力的研究中心,引领纳米光电子领域的发展。

  1月29日,清华大学微电子系任天令教授团队在《美国化学学会`纳米》(ACS Nano)上发表了题为《仿生针刺随机分布结构的高灵敏度和宽线性范围石墨烯压力传感器的研究成果,由人体皮肤感知微结构出发提出相似的仿生结构,通过微结构和分布模式的结合解决了灵敏度和线性范围之间的矛盾,为力学器件性能的综合提升提供了一种全新的思路。

  12月4日,清华大学微纳电子系任天令教授团队在《美国化学学会?纳米上发表了题为《面向神经计算应用基于机械剥离二维钙钛矿材料的极低工作电流阻变存储器的研究论文,实现了阻变存储器在10 pA极低工作电流下工作,其功耗仅为28 pW,远低于传统阻变存储器mW~nW量级的功耗。该器件的仿生突触能耗仅为400 fJ/spike,已经非常接近人脑~1-100 fJ/spike的超低能耗,此项成果对于极低功耗的仿生神经计算具有重要意义。

  12月2-6日,第63届国际电子器件大会在美国加州旧金山举行,清华微纳电子系副教授吴华强应邀作特邀报告,报告题目是“基于忆阻器的类脑计算的器件和电路优化。国际电子器件大会是微电子领域的顶级会议,与国际固态半导体电路大会 (ISSCC)并称微电子技术领域的“奥林匹克盛会”。今年的国际电子器件大会吸引了来自全球各地1900多人参加。

  在日本京都召开的第14届文档分析与识别国际会议上,首届阿拉伯文视频文本检测与识别竞赛结果揭晓。清华大学电子工程系媒体大数据认知计算研究中心彭良瑞副教授研究组在文本检测全部七项子任务上夺冠,并在文本识别七项子任务中的三项上获得第一名。

  11月6日,国家医学考试中心正式发布了“2017年国家执业医师考试临床综合笔试”合格线,“智医助理”机器人的测试成绩同步揭晓。在本次测试中,清华大学和科大讯飞联合研发的“智医助理”机器人取得了456分的成绩。这一成绩大幅超过临床执业医师合格线万名考生中属于较高水平。

  9月24至27日,由国际电气与电子工程师学会(IEEE)主办的第86届国际传输技术大会在加拿大多伦多召开。清华电子工程系201级直博生王碧钗作为第一作者的论文《毫米波通信中基于透镜天线的波束空间MIMO-NOMA传输机制》荣获大会唯一最佳学生论文奖(IEEE VTC 2017-Fall Best Student Paper Award)。

  10月2日,全球最大的半导体设备公司之一,泛林集团 (Lam Research)在美国硅谷举办以“共同探索”为主题的首届“伯克利-麻省理工-斯坦福-清华”半导体技术研讨会。

  日前,国际互联网协会(ISOC)发布了最新一期“互联网名人堂”(Internet Hall of Fame)的入选者名单,清华计算机科学与技术系主任吴建平院士获此殊荣,入选2017互联网名人堂“推动全球互联者”名录。

  清华微纳电子系任天令教授团队2015级硕士研究生王嘉斌荣获2017年电气和电子工程师协会硕士生奖。电气和电子工程师协会 电子器件学会(Electron Devices Society, EDS)是国际电子器件技术领域最重要的学术组织,每年在全球范围内遴选2至3位做出突出贡献的硕士研究生授予学会硕士生奖,表彰和鼓励全球范围内在电子器件研究领取得重要进展的硕士生。

  8月11日,清华大学微纳电子系任天令教授团队在《美国化学学会·纳米》(ACS Nano)上发表了题为《用于动作探测的石墨烯纸基压力传感器》(“Graphene-Paper Pressure Sensor for Detecting Human Motions”)的研究论文,实现了石墨烯纸压力传感器灵敏度的进一步提升。对于柔性智能可穿戴传感器的发展具有重大意义

  7月25日,清华大学微纳电子系可重构计算团队设计的可重构混合神经网络计算芯片(代号Thinker)在台北举办的2017国际低功耗电子学与设计会议(2017 ACM/IEEE International Symposium on Low Power Electronics and Design,简称ISLPED会议)上获得设计竞赛奖(Design Contest Award)。Thinker芯片第一完成人微纳电子系副教授尹首一和微纳电子系微电子与固体电子专业2013级博士生涂锋斌在会上详细介绍了该团队人工智能芯片的高能效设计技术。这是中国大陆单位首次以第一完成单位获得此奖项。

  6月6日,清华大学微纳电子系魏少军教授团队在日本京都举办的2017超大规模集成电路国际研讨会发表了题为“面向深度学习的高能效(1.06-5.09TOPS/W)可重构混合神经网络处理器”的学术论文。第一作者尹首一副教授在会上详细介绍了该团队在人工智能芯片领域取得的重大进展。

  4月11日,电子系黄翊东教授课题组刘仿副教授在《自然·光子》(Nature Photonics)上发表最新研究成果,首次实现了无阈值切伦科夫辐射,并研制出片上集成自由电子光源。该成果颠覆了传统自由电子光源的形式,也使得在芯片上研究飞行电子与微纳结构的相互作用成为可能。

  3月17日,由清华大学计算机系主持负责的“西部计算机教育提升计划”项目下一步工作会议在北京西郊宾馆召开。清华大学副校长薛其坤院士出席会议并讲线

  该项目瞄准国家和社会公共安全的重大战略需求,以图像视频大数据为主要研究对象,围绕视频大数据高效表达与压缩、视觉对象和事件跨域关联与识别、群体视觉感知与多源异构信息映射等科学问题,深入研究并建立视频大数据高效表达、深度分析与综合利用的计算理论、方法与技术体系,在超级计算机天河2号上搭建能支撑百亿幅以上图像大数据和十万路以上视频大数据的深度解析和关联分析平台,并在省级公安系统进行大规模应用示范。

  2月8日和14日,清华大学生命科学学院杨茂君教授研究组与多个研究组合作分别在《物理化学化学物理》发表题为《通过温控电子自旋共振以及量子计算研究酵母Ndi1反铁磁式电子传递机理》和《药物化学》发表题为《通过结合小分子的恶性疟原虫PfNDH2的晶体结构获得药物靶点以治疗耐药性疟疾》的研究论文。

  1月9日,清华大学生命科学学院李雪明课题组在《结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志在线发表题为《细菌II型分泌系统的分泌素结构及其工作机制》(Structural Insights into Secretin Translocation Channel in Type II Secretion System)的研究论文,该工作通过冷冻电镜的研究手段首次揭示了细菌II型分泌系统外膜复合物GspD分泌素通道的原子分辨率结构以及通道的半开放状态结构,结合相应的生化实验,阐述了底物通过II型分泌系统分泌素的分泌机理。

  第29届国际智能机器人与系统大会(International Conference on Intelligent Robots and Systems,IROS)于10月9日至14日在韩国大田举行。会议举办了包括“机械手抓取与操作”、“无人机自主飞行”和“人形机器人”三类竞技比赛,吸引了包括荷兰德尔夫特理工大学、韩国科学技术院(KAIST)、苏黎世联邦理工学院(ETH)、杜克大学和清华大学等十余家研究机构参与。

  清华生命学院杨茂君研究组首次报道线日,清华大学生命学院杨茂君教授研究组在《自然》(Nature)期刊发表题为《哺乳动物呼吸体结构》(The architecture of the mammalian respirasome)的研究长文(Article),首次报道了迄今为止分辨率最高的线粒体呼吸链超级复合物——呼吸体的冷冻电镜三维结构。

  清华大学生命科学学院教授、清华-北大生命科学联合中心研究员王宏伟领导的研究组,在2016年7月出版的《细胞研究》(Cell Research)发表题为《酵母细胞质RNA外切体复合物的冷冻电镜结构》(CryoEM Structure of Yeast Cytoplasmic Exosome Complex)的研究论文。该实验室曾于2009年和2014年分别在PNAS和NSMB杂志上报道十亚基RNA外切体Exosome复合物的多构象负染结构以及其内部的多条RNA降解通路等研究成果。本论文承前拓展,揭示了在酵母细胞质中内源性外切体复合物(Exo-Ski7)的RNA-free和RNA-bound两种构象,并报道了分辨率分别为4.2埃和5.8埃的冷冻电镜三维结构。

  5月27日,清华大学柴继杰研究组与北京大学郭红卫教授研究组合作,在《细胞研究》上发表论文《模式序列指引下发现调控植物根分生组织生长的肽激素受体》(Signature motif-guided identification of receptors for peptide hormones essential for root meristem growth),揭示了植物重要肽类激素-根分生组织生长因子(RGFs)的受体是位于植物细胞膜表面的五个受体激酶RGFRs,另一类受体激酶SERKs作为共受体参与RGF信号的传递,阐明了RGF的识别和受体激活的分子机制,并提出了植物小肽激素受体识别密码。

  5月16日,生命学院朱听课题组与化学系刘磊课题组合作在《自然·化学》(Nature Chemistry)杂志在线发表了题为“合成镜像生物分子系统实现遗传信息复制与转录”的论文。该论文首次通过化学合成镜像聚合酶实现了中心法则中DNA的复制与转录这两个关键步骤。Nature在线新闻同步报道并评述了该研究。

  11月20日,“清华大学(计算机系) - 北京三星通信技术研究有限公司智能媒体计算联合实验室”主办的“清华-三星2015大数据分析与商业智能研讨会”举办,共同探讨大数据处理、商业智能相关技术及未来发展方向,寻找学术与产业进一步融合与突破的契机。清华大学计算机系胡事民教授和三星研究院张代君先生均到场为研讨会开幕致辞,研讨会首先邀请了来自美国卡内基梅隆大学的Christos Faloutsos教授做了题为“大规模图挖掘:模式、异常与欺诈现象检测”的报告,随后来自清华大学社会科学研究院、经管学院和计算机系的学者以及来自三星、微软研究院等企业的研究人员和专家也分别从各自不同的角度阐述了对大数据技术和商业智能地理解,分享了最新的研究成果。

  近日,电子系副教授马惠敏带领的研究组在自动驾驶场景下的物体检测国际评测中取得了优异的成绩,全部六项指标中的四项获得第一,两项获得第三。该工作由电子系马惠敏研究组和多伦多大学合作完成,提出了一种高效的三维物体提取方法,并结合深度卷积神经网络,依据立体图像推断场景中感兴趣目标的位置和姿态。相关论文发表在机器学习与神经计算的顶级会议NIPS上。该工作和传统的基于昂贵的激光雷达的自动驾驶识别算法不同,该研究组的算法仅依赖于普通的双目RGB摄像头即可完成高精度的目标检测和姿态估计,因此有望大大降低自动驾驶视觉系统的成本。

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